Hemolitik Üremik Sendrom

Tanım ve Patofizyoloji:

Hemolitik Üremik Sendrom (HUS) primer olarak erken çocukluk döneminde görülen bir hastalıktır.

- Mikroangiopatik Hemolitik Anemi (Coombs (-), retikülosit ve deforme eritrositler (+))

- Trombositopeni

- Böbrek Yetmezliği triadı ile seyreder.

HUS Akut Böbrek yetmezliğinin çocuklardaki en sık sebebidir.Özellikle Gastroenteritler (%90) ve üst solunum yolu enfeksiyonları (%10) hastalığı tetikleyen faktörlerdir. Bunun dışında anti-diyare ilaçları ve barsak motilite düzenleyicileri HUS'un gelişmesinde riski arttırırlar. En sık sebebi ishal etkeni olan E. Coli'nin O157:H7 serotipidir. Buna ilave olarak Shigella, Salmonella, Yersina ve Complybacter türleride etken olarak saptanmıştır. Bu ajanlar oluşturdukları toksinlerle hem ishal meydana getirmekte, hem de HUS'un oluşmasına neden olmaktadırlar. Bu toksinler E.Coli'nin ve Shigellanın oluşturduğu Shigatoksin (Verotoksin) ve shiga-like toksindir. HUS'un %70'i bu iki mikroorganizmanın oluşturduğu toksinler ile meydana gelir. 

En sık bulaş iyi pişmemiş sığır etleri ile olmaktadır. E. Coli'nin O157:H7 iyi pişmemiş sığır büfteği, belirli ısıda pişirilmemiş hamburger eti, çiğ süt ve iyi pastörize edilmemiş süt ürünleri, gübreyle bulaşmış sebze ve meyvelerden bulaşabilmektedir. İnsandan insana bulaş özellikle kreş ve bakımevlerinde önemlidir. E.Coli ile kontamine besin, iyi gözükmez, iyi kokmaz ve tadı kötüdür.

HUS varicella, echoviros, coxaki A ve B ile de bulaşabilmektedir. Ayrıca Streptococcus pneumoniae ve Clostridium difficile diğer mikrobiyal ajanlardır. Ayrıca HUS'un HLA ile alakalı genetik formu da söz konusu olabilir.

HUS ile ilgili birçok sınıflama olmasına rağmen en sık kullanılan sınıflama olgularda diyare olmasına göre yapılan sınıflamadır. Buna göre diyare (+) (D+HUS) ve diyare (-) (D-HUS) HUS olarak sınıflandırılır. D-HUS vakaların %10'unu oluşturur ve atipik HUS olarak da değerlendirilir. D-HUS'da da klasik triad mevcuttur.

D+HUS'da:

1- E.Coli ve Shigella olmak üzere alınan mikroorganizmalar kolon mukazasında kolonize olurlar

2- Bağırsak mukozasındaki mikrovilluslara yapıştıktan sonra verotoksin=shigatoksin salgılarlar

3- Salınan bu toksinler bağırsak mukozası erozyona uğradığından kolayca mikro sirkülasyona geçerler

4- Bu toksinlere en duyarlı olan damar böbrek glomerüllerindeki damarlardır, bu yüzden de en önemli etkilerini böbreğe yaparlar. Toksinler glomerüllerdeki endotel hücrelerine bağlandıklarında bu bölgedeki lokositler aktive olurlar ve Tümör Nekrozis Faktör-alfa (TNF-alfa), İnterlökin-1 (IL-1), elastaz gibi inflamatuvar mediatörlerin salınımı meydana gelir.

5- Bu mediatörler damarlarda endotel hasarı meydana getirirler. HUS'un temelinde yatan patoloji endotel hasarıdır.

HUS ve trombotik trombositik purpura (TTP) farklı etiyoloji, farklı prognoz, farklı tedavi ile birlikte benzer patogenez ve benzer klinik tablo ile seyreden sendromlardır. Her ikisinde de endotelial hücre hasarı altta yatan patolojidir. Endotelial hasarı bakteri toksinleri ve virüsler yapar. Endotelia hasar, arteriol ve kapillerleri tıkayan trombosit-fibrin-hyalin mikrotrombüsleri oluşturan kaskatla sonuçlanır. Trombosit agregasyonu ise tüketime bağlı trombositopeniye yol açar. Mevcut endotelial hasara bağlı eritrositler hasarlı bölgelerden geçerken parçalanır ve böylece mikroangiopatik hemolitik (MAHA) anemi meydana gelir. TTP'da mikrotrombüsler tüm mikrosirkülasyona yayıldıklarından başta beyin olmak üzere, cilt. bağırsaklar, iskelet kasları, pankreas, dalak ve kalp tutulumu gözlenir. Klinik olarak Santral Sinir Sistemi (SSS) tutulumuna bağlı nörolojik bulgular ön plandadır. Oysa HUS'da başlıca tutulum yeri böbreklerdir. 

   HUS  TTP 
Yaş  Erken çocukluk  Erişkin 
Anemi-Trombositopeni  +  + 
Periferik Yayma  MAHA  MAHA 
Klinik  Başlıca Böbrek  Başlıca SSS 
Tedavi  Destekleyici  Plazmaferez ve steroid 
Prognoz  İyi  Kötü 

Epidemiyoloji:

Dünyanın her yerinde görülen bir patolojidir. Genellikle bebek ve küçük çocukların hastalığıdır (6 ay-4 yaş). Bununla beraber adolesan ve erişkinlerde görülür. Yıllık insidans 18 yaş ve altında ABD'de 100.000  de 2.6 olarak bildirilmiştir. En sık görüldüğü ülkeler, Güney Afrika, Hollanda ve Arjantin'dir. HUS prevalansında mevsimsel değişiklik vardır. Yaz ve sonbahar aylarında pik yapar. Özellikle bu dönemler E. Coli'nin O157:H7 nin pik yaptığı dönemlerdir. Kızlar erkeklere göre biraz daha fazla etkilenir. Ölüm oranı % 5-15 olarak bildirilmektedir. Büyük çocuklar ve erişkinlerde prognoz daha kötüdür. Küçük çocukların % 85'i destek tedavi ile iyileşir. 

Klinik:

D(+) HUS'da birkaç gündür devam eden ishal en önemli bulgudur, kusma her zaman olmayabilir. İshali takiben ani başlangıçlı huzursuzluk ve solukluk en önce gelen klinik bulgulardır. Olguların %80'inden fazlasında ishal kanlıdır. Bu bulguları takiben, 1-15 gün süren prodromal dönemden sonra halsizlik, idrar miktarında azalma, ödem ve kanlı idrar yapma ile hasta başvurur. Özellikle 4 yaş altındaki çocuklarda akut böbrek yetmezliğinin en önemli sebebidir.  Genellikle ishali antibiyotik ve ishal kesici ilaçlarla tedavi edilmeye çalışan küçük çocuklar ve yaşlılar daha yüksek riske sahiptirler. 

D(-) HUS'da veya diğer adıyla atipik HUS'da olgularda başlangıç hafif üst solunum yolu enfeksiyonu ile olur. Takibende HUS'un tipik bulguları görülür.

İshal  düzeldiği halde idrar miktarının azalması, hidrasyonun düzelmesine rağmen ödem gelişmesi, hemolize bağlı solukluk ve trombositopeniye bağlı peteşilerin oluşması uyarıcı olmalıdır.

Genel olarak HUS'da sistemlere göre klinik bulgular;

Gastrointestinal Sistem: HUS'un başlangıcı genelde karın ağrısı, kanlı mukuslu diyare şeklindedir. HUS'un seyri sırasında hepatomegali sıktır ve transaminaz düzeyleri hepatik hipoksi ve hepatit sebebiyle yükselmiştir. %10 dan az olguda pankreas tutulumu da görülür. Buna bağlı glikoz intoleransı, insüline bağımlı diyabet(İDDM), artmış serum amilaz ve lipaz düzeyleri görülebilir. IDDM sıklıkla geçici olmakla beraber kalıcıda olabilir.

Hematolojik sistem: Hemoliz hemen hemen tüm HUS'lu hastalarda görülür. Hemolizin en erken bulgusu ani başlayan solukluk ve laboratuvarda hemotokritin ani düşmesidir. Tekrarlayan hemoliz atakları olabilir. Ek bulgular serumda LDH yükselmesi, retikülositoz ve indirek bilürübündeki yükselmedir.  Periferik yaymada kırmızı küreler şekilde görüldüğü gibi parçalanmış olarak görülür (Şistosit). Haptoglobulinde tüm hemolizlerde olduğu gibi düşmüştür direk ve indirek coombs testi negatiftir. HUS'da trombositopeni değişmez bir bulgudur, genelde 40 000/mm3   'ün altındadır. Buna bağlı sık olmasa da bazı hastalarda peteşi ve purpuralar görülebilir.Hematolojik sisteme ait tüm bulgularla böbrek yetmezliğinin şiddeti arasında bir bağlantı yoktur. Yani hafif bir böbrek yetmezliği olmakla beraber şiddetli, hematolojik bulgular görülebilir.

Santral Sinir Sistemi: Hastalarda nörolojik bulgular sıklıkla hipertansiyon, hipernatremi, azotemi gibi böbrek yetmezliği tablosu sonucu gelişir.Bazne de mkrotrombüslere bağlı beyin ödemi ve iskemi sonucuda görülebilir. Sıklıkla ani başlayan laterji ve irritabilite görülebilir. Bunların dışında konvülzyon, ataksi, koma, hemiparazi gibi bulgularda görülebilir. Nörolojik bulgular genelde HUS'da prognozu belirleyen en önemli bulgulardır.D- HUS da nörolojik bulgular, D+ HUS'a göre daha belirgindir.

Renal Sistem: Renal bulgular genelde hematolojik bulgularla aynı dönemde başlar. Vakaların hemen yarısında oliguri vardır, ancak bazı olgularda artmış idrar volümü de gözlenebilir. İdrar miktarındaki azalma çoğu zaman sık yapılan sulu gaita sebebiyle gözden kaçar. Hipertansiyon sıklıkla vardır ve sık yapılan kan transfüzyonları ile daha belirgin hale gelir. Ödem ve kalp yetmezliği olgularda gelişebilir ve hipertansiyonda olduğu gibi volüm yüklenmesine bağlıdır.Hastaların hemen tümünde, eğer anürik değillerse hematüri ve hafif bir proteinüri vardır. Hipoalbüminemi proteinüriden daha çok gaita ile protein kaybedilmesine bağlıdır. Böbrek yetmezliğine bağlı serumda üre, kreatinin, ürik asit, potasyum ve fosfor yükselmiştir, sıklıkla asidoz mevcuttur. 

İnfeksiyona ait bulgular:   Ateş olguların %5-20'sinde vardır. Özellikle lökositoz ile beraberse ağır HUS habercisi olabilir.

Tedavi:

HUS'da hastalar yakın takibe alınarak destek tedavi uygulanmalıdır. Vücuttaki sıvı açığı, elektrolit düzensizliği (Sodyum, potasyum değişiklikleri ve kan gazı), hipertansiyon, anemi açısından hastalar izlenmelidir.

 Hemoglobin 6 g/dl altında ise kan transfüzyonu gerekli olabilir. Ancak olguda potasyum yüksekliği ve sıvı dengesi mutlaka göz önüne alınmalıdır. Aktif kanama seyri varsa daha önce de eritrosit transfüzyonu yapılabilir.

İdrar çıkışı azalmış hastalarda yüksek doz furosemid diürezi arttırabilir. Böylece diyalizden kaçınılabilir.

Trombosit infüzyonları genelde yıkım devam edeceğinden anlamlı değildir. Ancak ciddi kanama riski varsa uygulanabilir.

Olgularda idrar çıkışı varsa genellikle diyaliz ihtiyacı olmaz. Erken başlanan diyalizin prognozu iyileştirdiğine ait kanıt yoktur. Hatta kolit şüphesi olan olgularda periton diyalizi kontrendikedir.

Antikoagülasyon ve streptokinaz, ürokinaz ile yapılan trombolitik tedavi etkili değildir. Plazma değişimi özellikle ensefalopatili olgularda yararlı olmasına rağmen, plazma tedavisinin yararı ispatlanmamıştır.

Hipertansiyon durumunda daha çok volüm yüklenmesi olduğundan diüretikler ve özellikle furosemid tercih edilir. Bununla beraber Ca kanal blokerleri de tercih edilen ajanlardır. ACE inhibitörleri GFR yi azalttıklarından dolayı ve hiperpotasemi yaptıklarından dolayı dikkatli kullanılmalıdırlar.

İlginç olarak; yapılan bir çalışma da intravenöz İmmünglobulin G (IVIG) uygulaması trombositopeni ve oliguriyi hızla iyileştirmiş,santral sinir sistemi bulgularında azalmaya yol açmıştır.Familyal HUS da etkisi gösterilememiştir.

Konvülzyonda diazepam ve fenitoin etkilidir.

D+ HUS'da antibiyotik tedavisi tartışmalıdır. İnvitro olarak Co-Trimaksazol'ün mikroorganizmalarda toksin üretimini azalttığı bildirilmektedir.

Oligüri-anüri, hiperpotasemi, ciddi sıvı yüklenmesi, ağır asidoz, diüretiklere yanıt alınamaması durumunda diyaliz kaçınılmazdır. Hemodiyalizin(HD) periton diyalizine (PD) bir üstünlüğü yoktur. Ancak teknik olarak PD küçük çocuklarda daha kolay uygulanır ve daha iyi tolare edilir. Bazı yayınlarda PD'nin Plazminojen aktivatör-inhibitör 1 klirensini kolaylaştırdığı ve daha çabuk iyileşme yaptığı bildirilmektedir.

Prognoz:

HUS'da prognoz genel olarak iyidir. Erken dönmede çocuklarda mortalitwe %3'ün altında olarak bildirilmektedir. Ölümlerin önemli bir oranı SSS tutulumu sebebi ile olmaktadır. Olgularda kötü prognoz kriterleri:

 Anürik olup diyaliz ihtiyacı gösteren olgular. 8 günden fazla anürisi olan olgularda kalıcı böbrek hasarı yüksek olasılıkla gelişecektir.

Minör nörolojik bulgular prognozu etkilemez. Ancak yapısal hasara sekonder nörolojik komplikasyonlar kötü prognoz işaretidirler.

Tanı sırasında yüksek lokosit saysıs

Ciddi prodromal hastalık

Ciddi multisistemik tutulum

Devam eden proteinüri