Ailevi Akdeniz Ateşi

Tanım:

Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF) genelde Yahudi, Arap, Ermeni ve Türklerde görülen genetik=ailevi geçiş özelliği olan, ilk kez 1908 yılında tanımlanan bir hastalıktır. Klinik olarak 12-96 saat süren ve kendi kendini sınırlayan, ateş ile birlikte karın ağrısı, göğüs ağrısı, eklem ağrısı ve erizipel benzeri döküntü ile seyreder.  Olguların %50'sinde aile öyküsü tanımlanmıştır. Hastalığın en sık karşılaşıldığı Sefaradik Yahudilerde (Orta Asya kökenli) 1/250-1/1000 oranında görülürken yapılan bir çalışmada bu oran 1/1000 olarak bulunmuştur. Türkiye de ilk defa 1946 yılında erişkin bir hastada tanımlanmıştır.

Yaş-Cins:

Hastaların %60'ı 10 yaş altındadır. %90'ı 20 yaş altında klinik bulgu verirler. %5-10'u da 20 yaşından sonra ortaya çıkar. FMF 40 yaşından sonra nadiren ortaya çıkar. Yani esas olarak çocukluk çağı hastalığıdır. Cins olarak ise çocukluk yaş grubunda her 2 cinste eşit oranda görülürken, erişkin yaş grubunda erkeklerde 1-2 kat daha sık görülür. Bu durumda kadın seks hormonlarının atakları önleyici nitelikte olması ile açıklanabilir.

Patogenez:

FMF'in akut ataklarında gerçek patogenez hala bilinmemektedir, bununla beraber bazı immünolojik anormallikler üzerinde durulmaktadır. Bu konuda en çok üzerinde düşünülen patoloji seröz (peritoneal, plevra, eklem boşlukları) sıvılarda  C5a İnhibitör eksikliğidir. C5a bir kompleman kompenentidir ve düşük miktarlarda seröz sıvılarda bulunduğunda güçlü bir kemotaktik ajandır. Bunun baskılayıcı enzimi salgılanmadığında (C5a inhibitör) C5a etkisini bulunduğu dokularda devam ettirmektedir. Böylece FMF atakları oluşmaktadır. C5a inhibitör eksikliği ise genetik faktörlerle oluşmaktadır.

Son yıllarda MEFV geninin bulunması ile bu konu üzerinde yoğunlaşılmaktadır.  Bu genin ürünü Pyrin (Meronostrin) dir. Normalde Pyrin herhangi bir inflamasyon esnasında  inflamasyonu baskılayıcı özellik gösterir. Bu gen mutasyona uğradığında onun ürünü de defektli olmakta ve anormal Pyrinin inflamasyonu baskılayıcı özelliği azalmaktadır.Böylece FMF'in klinik bulguları ortaya çıkmaktadır.

Klinik:

Olguların %90'ı 20 yaş altında tanı alır. Bazen hafif klinik bulgularla seyreder. Çoğu zaman aile ve hekim tarafından kolaylıkla gözden kaçabilir. Önde gelen bulgusu ateştir. Ateşle beraber karın ağrısı sıklıkla tabloya eşlik eder. Bunlarla birlikte daha az olmak üzere eklem bulguları, yaygın kas ağrıları, deri döküntüleri ve erkek çocuklarda scrotum da etkilenebilir. Hastalıkta belirli dönemlerde periyodik olarak ortaya çıkan klinik bulgular "Atak" olarak değerlendirilir.   

1-YAYGIN BULGULAR

ATEŞ: En önemli klinik bulgudur. 38-40o ye kadar çıkabilir.12 saat ile 96 saat sürebilir. Hastalığın tanısı için major bir kriterdir. Her FMF atağında olmayacağı gibi, bazen atak sırasında tek bulgu olabilir. Titreme ile hızlı yükselme, plato çizme, hızlı düşme eğilimindedir.  Bazen hafif seyredn ataklarda gözden kaçabilir. Ateş düşürücülere sınırlı yanıt verir.

KARIN AĞRISI: En sık görülen bulgulardan bir tanesidir. Genelde bir kadrandan başlayıp tüm karına yayılır. Bulgular periton zarı iltihabı ile uyumludur.  Ateş, karın ağrısı, muayenede batında distansiyon, hassasiyet, direk grafilerde hava sıvı seviyeleri, mikroskopik hematüri olması gibi sebeplerle akut batın düşünülerek batını açılan olgular bildirilmiştir. Renal kolik bulguların taklit eden klinik tablo oluşabilir. Genelde atak sırasında kabızlık, atak sonrası iyileşme döneminde ishal görülebilir.  

ARTRİT ve ARTRALJİ: Artrit oranı değişik serilerde %25-75 oranında bildirilmiştir. Eklem bulguları genelde kendiliğinden veya travma sonrası ortaya çıkabileceği gibi ekzersiz de artriti tetikleyebilir. Artritin en sık formu; kısa süreli ve eklemde hasar oluşturmaz,  genelde alt ekstremitelerde büyük eklemler tutulur.Ayrıca nadir de olsa üst ekstremite tutulumu, temporomandibüler eklem tutulumu da olabilir. Radyolojik incelemeler genelde normaldir. Eklemler ataklar arasında normaldir. Eklem bulguları bazen tek bulgu olarak karşımıza çıkabilir. Özellikle klinik bulguları ile Juvenil Romotoid Artrit tanısı alıp, daha sonra FMF olarak değerlendirilen çok sayıda çocuk hasta vardır. 

PLÖREZİ: Akciğerlerde sıvı toplanmasına bağlı göğüs ağrısı sıklıkla (%30-60) bildirilmektedir. Tek taraflı ve ani başlangıçlı plevral effüzyon hızla düzeldiğinden enfeksiyondan ayırt edilir. Olgularda perikardit de gelişebilir, ancak tamponat ve konstriktif perikardit nadirdir. Tek bulgusu perikardit olan nadir FMF hasta grubu da bildirilmiştir.

CİLT BULGULARI: Genelde sıklıkla karşılaşılan deri bulgusu bacak ön yüzünde, ayak bileğinde veya ayak sırtında deriden kabarık tek taraflı, sıcak hassas, keskin sınırlı kırmızı plaklarla seyreden erizipel olarak adlandırılan döküntülerdir.  Genelde 2-3 gün içinde kendiliğinden geriler.

2-YAYGIN OLMAYAN BULGULAR

MYALJİ: Yaygın kas ağrıs tek bulgu olabilir. Kısa süreli hafif formda seyredebileceği gibi 2-3 hafta süreli yagın kas ağrıları olabilir. Önemli özelliklerinden biri Nonsteroid Aneljeziklere ve Kolşisine iyi yanıt vermemesidir. Prednizolon tedavide etkilidir.

VASKÜLİT-GLOMERULONEFRİT: Özellikle PAN ve HSV ile birlikteliği bildirilmiştir. Bunun dışında SLE ve Behçet hastalığı gibi diğer vaskülitlerle birlikte olabilir. Ayrıca bazı glomerulonefritlerle de birliktelik tanımlanmıştır. Ancak bu vaskülit ve glomerulonefritlerin normal popülasyona göre daha sık olduğu tartışmalıdır.

SKOROTAL ATAKLAR: Nadirdir. Tunica Vaginalis testisin enflamasyonu sonucu oluşan genelde tek taraflı ağrı ve kızarıklık şeklinde ortaya çıkar. Testis torsiyonu ile karışabilir.

Diğer nadir bulgular Atipik Artrit ve Perikarditdir.

3-AMİLOİDOZ: FMF hastalarında hayatı tehdit eden en önemli komplikasyon Amiloidozdur. Eğer FMF li olgular tedavi edilmezlerse %90 40 yaş civarında Amiloidoz gelişir.% 6 vakada 10 yaş altında Amiloidoz bildirilmiştir. Amiloidoz gelişmesini kolaylaştıran faktörler:

1- Ailede Amiloidoz öyküsü

2- Anne-baba arasında akrabalık

3-Erkek cinsiyet

4- Artritin önde gelen bulgu olması

Serum Amiloid A (SAA) proteini hepatosit, fibroblast ve monositlerden sentezlenen 104 aminoasitli bir akut faz reaktanıdır. İnflamatuvar durumlarda serum düzeyi normalin 100-1000 katı artar. Fazla SAA proteinin yıkılması ile suda çözünmeyen 76 aminoasitlik amno terminali dokularda hücre dışında birikir. Bu birikim organ fonksiyonlarında bozulmaya yol açar.

                        Amiloidoz tanısı etkilenen dokulardan alınaca biyopsi ile konur. Bu amaçla en sık Böbrek ve rektal biyopsi kullanılır. Ayrıca diş eti, karaciğer, kemik iliği de bu açıdan kullanılabilir. Genelde amiloid maddesi biriktiği dokularda fonksiyon bozukluğuna yol açar. Tüm dokularda birikmesine rağmen en erken bulgu veren organ böbreklerdir. Böbrekler klinik seyri 5 evre de olur:

1- Başlangıçta asemptomatiktir.

2- Daha sonra laboratuvarda protein atılımı saptanır (Bu açıdan öncelikle mikroalbümin anlamlıdır)

3- Bu evrede nefrotik sendrom benzeri bir klinik mevcuttur.

4- Böbrek fonksiyonlarının bozulduğu ve üreminin başladığı evredir.

5- Son evrede böbrek yetmezliği ve dolayısı ile diyaliz gereksinimi söz konusudur.

Diyaliz ile sağ kalımın arttırılması ile böbrek dışı amiloid birikimi belirgin hale gelmiştir.

Adrenal bezler: Adrenal yetmezlik

Gastrointestinal sistem: Malabsorbsiyon, ishal

Karaciğer: Karaciğer büyüklüğü, karaciğer testlerinde bozukluk

Tiroid bezi: Guatr, hipotroidi

Kalp: Kalp yetmezliği

Tanı:

FMF öncelikle klinik olarak ve aile öyküsü ile konulan bir tanıdır. Spesifik bir laboratuvar testi yoktur. Laboratuvar genelde tanıyı destekler. Aile öyküsü, tipik klinik bulgular, destekleyici laboratuvar bulgular, genetik analiz pozitifliği, kolşisine yanıt genelde tanıda kullanılan kriterlerdir.

DESTEKLEYİCİ LABORATUVAR BULGULAR

1- Lökositoz ve periferik yaymada sola kayma

2- Sedimentasyon, CRP, Fibrinojen artışı

3- Hipergamaglobulinemi ( Özellikle IgA ve IgD)

4- C3 ve C4 yüksekliği

5- Ataklar sırasında geçici proteinüri ve mikroskopik hematüri görülebilir. Özellikle devam eden proteinüri Amiloidozisin habercisidir.

Tanı için son yıllarda öncelikle Tel Hashomer ve ayrıca Artritis  &Rheumatism kriterleri kullanılmaktadır.

TEL HASHOMAR KRİTERLERİ

MAJOR KRİTERLER  MİNOR KRİTERLER 
1- Peritonit, plevrit ve eklem bulguları ile seyreden tekrarlayan ateş atakları
2-Altta yatan bir hastalık olmaksızın AA tipi amiloidoz

3-Kolşisine iyi yanıt
1-Tekrarlayan ateş atakları
2- Erizipel benzeri döküntü

3- Ailede birinci derecede akrabada FMF öyküsü

Kesin tanı: 2 Major veya 1 Major+2 Minor bulgu
Muhtemel Tanı: 1 Major+1Minor bulgu

 

ARTRİTİS VE RHEUMATİSM KRİTERLERİ

MAJOR KRİTERLER
(Tipik ataklar)
MİNOR KRİTERLER
(İnkomplet ataklar)

1- Yaygın peritonit
2- Plevrit (Tek taraflı) veya perikardit

3- Monoartrit (Kalça, diz, ayak bileği)

4- Tek bulgu Ateş

5- Tipik olmayan karın ağrısı
1-Göğüs ağrısı
2- Egzersiz ile bacak ağrısı

3- Eklem ağrısı

4- Kolşisine iyi yanıt

Tanı için 1 Major veya 2 Minor kriter 

Tipik Atak: Ateş ile beraber (Rektal >38 oC), inflamasyon bölgelerinde (karın, eklem, göğüs vb) şiddetli ağrı, atakların tekrarlaması (Aynı tipte 3 den fazla), atakların kısa süreli olması (12 saat-3 gün)

İnkomplet Atak: Tipik ataktan bazı farklılıklar gösteren atak (ateşin eşlik etmediği, atakların süresin < 6 saat veya normalden biraz fazla (en fazla 1 hafta), ağrıların daha hafif olması)

Genetik Tanı:

Öncelikle Otozomal resesif geçiş gösterdiği saptanan hastalıkta 1992 yılında hastalıktan sorumlu olan genin 16. kromozomun kısa kolunda olduğu gösterilmiştir. MEFV Geni (Mediterannean Fever) olarak adlandırılan bu genin 30'un üzerinde mutasyonu tespit edilmiştir. Yani bu genin yapısındaki değişiklikler hastalığın ortaya çıkmasına yol açmaktadır. Hastalığın %85'inden 5 mutasyon sorumlu tutulmaktadır. Bunlar; M694V, M680I, M694I, V726A, E148Q. Ülkemizde en sık M694V gen pozitifliği gösterilmiştir. Çeşitli dış kaynaklı çalışmalarda M694V gen pozitifliğinin yüksek Amiloid birikim riski taşıdığı gösterilmiştir. Ancak ülkemizde yapılan çalışmalarda herhangi bir mutasyonun dokularda amiloid birikimi ile ilgisi saptanmamıştır. Bununla birlikte literatürde M694V homozigot pozitifliğinde klinik bulgu olmasada amiloid birikim riski olduğundan olgulara tedavi başlanması önerilmektedir. Ancak bu konuda daha geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır. Genetik analiz sonucunda alınan sonuçlar;

1-Homozigot (+/+)  (Örneğin M694V/M694V)

2-Birleşik heterozigot (+/+) (Anneden ve babadan gelen farklı genler; örneğin M694V/E148Q)

3- Heterozigot (+/-) (Taşıyıcı)(Örneğin M694V/-)

4- Mutasyon yok

Tedavi:

FMF hastalığında amiloidozu önlemek ve atakları engellemek amacıyla kullanılan ve bilinen tek ilaç Kolşisindir. İlk 1972 yılında Gut hastalarının tedavisi sırasında etkileri tesadüfen bulunmuştur. Özellikle enflamasyonun ana hücresi olan nötrofillere yüksek afinite ile bağlanır ve tedavi sırasında nötrofil içi düzeyi serum düzeyinden yüksektir. Emilimi ince bağırsaklarda ileumda olur ve ağız yoluyla alındıktan sonra 1-2 saat içinde maksimum kan düzeyine ulaşır. Enterohepatik dolaşım sebebi ile 6. saatte ikinci bir tepe noktası oluşur. Başlıca safra yolu ile daha az olarak böbrekle atılır. Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde doz ayarı gerekir.

Başlangıç dozu 1 mg/gündür. Maksimum doz ise 2 mg'dır. İki dozda uygulanır. Tedavi ömür boyu uygulanır. Kolşisin preparatları 0.5 mg'dır. Doz; yaş ve ağırlıktan bağımsız hesaplanır. İlaç %90-95 hastalıktaki atakları engeller veya hafifletir. Tedaviye yanıtsız %5-10 vakada da Amiloidozu engellemek için tedaviye devam edilir. Çünkü hepatositlerden Amiloidoz oluşmasına yol açan madde olan Serum Amiloid A (SAA) in salınımını engeller.  FMF'li hastada böbrek transplantasyonu yapılsada Kolşisin tedavisi devam eder. Gebelerde ve süt veren annelerde de tedaviye devam edilir.  Tek dozu atlamak dahi hastalığı aktive edebilir.

Yan etkileri önerilen dozlarda nadir olmakla beraber bulantı, kusma, ishal, laktoz intoleransı, karın ağrısıdır.Ciddi yan etkiler olmadıkça tedaviye devam edilir Bunun dışında bazı geri dönüşümlü nörolojik, hematolojik ve hatta ürolojik yan etkiler görülebilir.

FMF de bilimsel olarak kanıtlanmış başka tedavi halen yoktur. Literatürde son yıllarda üzerinde durulan ilaçlar;

1-İnterferon Alfa

2- Prazosin

3- Sodyum Diklofenak

4- Kortikosteroidler

5- Thalidomid  sayılabiir.

 

Genetik Analiz-Klinik-Tedavi

-Genetik tanı önemli olmakla beraber klinik olarak FMF tanısı konulan bir hastada Genetik Analiz (-) olsada tanıyı ekarte ettirmez. Henüz saptanmayan bir mutasyon varlığı öncelikle düşünülerek bu durumdaki hastaya kolşisin tedavisi başlanır. Zaten tedaviye alınan yanıt veya yanıtsızlık  hastalığın tanısı konusunda yardımcı olur.

-Homozigot veya birleşik homozigot alan bir hastada klinik olmaz ise bu olgularda izlem önerilir. Ancak aile öyküsü varsa ve ailede amiloid birikimi söz konusu ise bu olgularda da tedavi başlanır.

-Heterozigot yani taşıyıcı olgularda da genelde izlem önerilir. Ancak bazı taşıyıcı olgularda klinik bulgular mevcut olabilir ve bu olgularda tedavi başlanması uygundur. Hiç bir klinik bulgusu olmayan taşıyıcıların belli aralıklarla izlenmesi uygun olur.